MedNovosti-nin nanohissəciklərə dair icmalının birinci hissəsində onların tibbə daxil olma tarixi və istifadəsinin əsas prinsipləri müzakirə olunub.
“Nanomateriallar” termini çox innovativ səslənir, lakin əslində nanohissəciklər bəşəriyyətdən daha qədimdir. MedNovosti Qədim Romadan tutmuş molekulyar təbabətə qədər nanohissəciklərin tarixinə və istifadəsinə dair ümumi məlumatı təqdim edir.
İkinci hissədə qan-beyin baryerinin, metal nanohissəciklərin aradan qaldırılması və toksiklik problemi haqqında danışacağıq.
Baryerlərdən Sızmaq
Nanohissəciklərin mühüm xüsusiyyəti dərmanı qan-beyin baryerindən keçirmə qabiliyyətidir. BBB-dəki xüsusi selektiv daşıyıcılar qlükoza, sərbəst yağ turşuları, amin turşuları, vitaminlər, minerallar və elektrolitləri beyinə çatdırır.
Ancaq demək olar ki, bütün böyük və aşağı kütləli molekulların 98% -dən çoxu üçün giriş bağlanır: beynin endotel hüceyrələri və onların biokimyəvi xüsusiyyətləri arasında sıx təmaslar ümumi qan axınından maddələrin nüfuz etməsinə imkan vermir. Əksər dərmanlar ya hədəfinə çata bilmir, ya da sərhədi keçən molekulların konsentrasiyası bədənə daxil edilənlə müqayisədə çox kiçik olur. Belə olan halda insana müalicə üçün lazım olandan çox böyük dozada dərman vermək lazımdır. Bu da digər orqanlarda yan təsirlərə səbəb ola bilər.
Dərmanların BBB vasitəsilə ötürülməsi mexanizmi uzun müddətdir sirr olaraq qalır və hələ də tam başa düşülmür.
Çatdırılmanın iki əsas yolu dərmanın BBB lümenində və ya yaxınlığında konsentrasiyasını artırmaq və ya molekulla birlikdə birbaşa beyinə keçməkdir (bu barədə daha çox məlumatı Cari Dərman Kimyası və Dərman İnkişafı və Sənaye Əczaçılıq məqalələrində tapa bilərsiniz).
Bu gün ünvanlı çatdırılmaya tələbat çox yüksəkdir. Mənbələri beyində lokallaşdırılan xəstəliklər daha çox yayılır, onların ölüm göstəricisi artır, sosial əhəmiyyəti artır. Onların bir çoxunun sadəcə müalicəsi yoxdur: məsələn, amiotrofik yanal skleroz, prion xəstəlikləri, Alzheimer, Parkinson, Huntington.
Digər nevroloji xəstəliklər üçün müalicələr mövcuddur, lakin təkmilləşdirilməlidir. BBB vasitəsilə dərman çatdıran nanohissəciklərin klinik praktikada görünməsi epilepsiya, dağınıq skleroz, miqren, travmatik beyin xəsarətləri, serebrovaskulyar xəstəliklər, neyroinfeksiyalar və beyin xərçənginin bəzi növlərinin müalicəsini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıra bilər.
Qan-beyin baryerinə nüfuz edən nano iynələr. Şəkil: Xoş gəlmisiniz Şəkillər / Flickr
Rusiyadan nano-uğurlar
Jörg Kreuter
Beynə çatmaq üçün nanohissəciklərin venadaxili yeridilməsi ideyası təxminən 1980-ci ildə Sürixdəki laboratoriyanın rəhbəri professor Peter Paul Speiserin beynində yaranıb. Bununla belə, Yorq Kreuter xatırlayır ki, özünün bunu “axmaq ideya” hesab edirdi: o, BBB-nin nano elmin inkişafı üçün əbədi olaraq keçilməz olacağını düşünürdü. O, bu fikri on iki il sonra yenidən moskvalı alim Renad Alyautdindən eşitdi. Rusiya laboratoriyasında o, heyvan modelində müxtəlif dərmanlarla (dalargin heksapeptid, loperamid və ya tubokurarin) əlaqəli polisorbat 80 ilə örtülmüş xüsusi nanohissəciklərin işlədiyini göstərdi. Dərmanların sərbəst formada heç bir təsiri olmadı.
Daha sonra digər rus alimi Svetlana Gelperina və onun qrupu polisorbat 80 ilə örtülmüş doksorubisin (xərçəngin kimyaterapiyasında istifadə edilən sitostatik) olan nanohissəciklərin dərmanın beyinə çatdırılmasında son dərəcə effektiv olduğunu göstərdi.
Kanadalı tədqiqatçılar qrupu, miniatür sualtı qayığın beyindəki qan damarlarından keçərək qan laxtasını tapıb məhv etdiyi “Fantastik Səyahət” filmini və kitabını xatırladan dərmanların beyinə çatdırılması texnologiyasını siçanlar üzərində işləyib hazırlayıb və sınaqdan keçirib. İndi bu rolu qan-beyin baryerini lazımi yerdə açmağa qadir olan nanohissəciklər yerinə yetirir.
Alimlər hazırda BBB vasitəsilə narkotik daşıya bilən müxtəlif dizaynları fəal şəkildə inkişaf etdirirlər. Məsələn, beyindəki insulin reseptorunu hədəf alan qızıl nanohissəciklər siçan modelində sınaqdan keçirilib. Quyruq venasına tətbiq edildikdən sonra reseptor vasitəçiliyi ilə endositoz yolu ilə beyinə daxil olurlar. Təcrübə qrupunda, adi qızıl nanohissəcikləri vurulan nəzarət qrupu ilə müqayisədə, enjeksiyondan iki saat sonra bu nanohissəciklər beş dəfə çox olub.
Alimlər tərəfindən də araşdırılan beyinə dolanma yolları da var. Məsələn, beyindən əldə edilən neyrotrofik faktor (BDNF) eşitmə və görmə itkisi də daxil olmaqla neyrodegenerativ pozğunluqlar üçün terapiya kimi istifadə edilə bilər. Ancaq retinaya və daxili qulağa çatmaq asan deyil: BBB-yə bənzər qan-torlu qişa və qan-labirint maneələri var. Nanohissəciklərə konyuqasiya olunmuş preparatın instillasiyası BDNF-nin kokleaya və ya gözün arxasına nüfuz etməyə imkan verir. Bu, eksperimentin müəlliflərinin yazdığı kimi, eşitmə və görmə neyronlarının degenerasiyasının uzunmüddətli və hətta tam qarşısının alınmasına səbəb ola bilər.
Metallar – nəcib və o qədər də nəcib deyil
Yuxarıda təsvir edilən insulin reseptorunun qızıl nanohissəcikləri bu texnologiyanın yeganə metal “aləti”ndən uzaqdır. İstifadə olunan materiallar qızıl, gümüş, dəmir, sink və titandır. Onlar unikal fiziki və kimyəvi xüsusiyyətlərə malikdir. Məsələn, təsvir üçün metal nanohissəciklərin fotolüminessensiya və superparamaqnit xüsusiyyətlərindən, xərçəng hüceyrələrini məhv etmək üçün isə fototermal effekt zamanı reaktiv oksigen növlərini (ROS) istehsal etmək qabiliyyətindən və qızdırmadan istifadə olunur.
Qızıl nanohissəciklərin növləri. Foto: Southampton Universiteti
Norris Pambıq Xərçəng Mərkəzində Stiv Firinqin laboratoriyası göstərmişdir ki, ayrı-ayrı nanohissəcikləri elektromaqnit enerjisi, infraqırmızı şüalanma və ya radio dalğalarına məruz qoymaqla təkcə temperaturun lokal şəkildə artmasına səbəb olmaq deyil, həm də şişə qarşı immun cavabı işə salmaq mümkündür.
Amerikalı alimlər xərçəngin müalicəsi üçün nanohissəciklərdən istifadə edərək şiş hüceyrələrini termal şəkildə məhv etmək, ardınca isə immun sisteminin aktivləşdirilməsini nəzərdə tutan innovativ yanaşma hazırlayıblar.
Bundan əlavə, metodik nanohissəciklər orqanizmlə biouyğundur və ondan asanlıqla xaric olunur.
Çox vaxt metal nanohissəciklər nazik bir polimer təbəqəsi ilə örtülür və bir dərmanla birləşdirilir. Məsələn, polimer qabıqlı ilk qızıl nanohissəciklər 2008-ci ildə hazırlanmışdır. Bu mürəkkəb dizayn çoxfunksiyalı və son dərəcə effektivdir. Lakin tədqiqatçıları qızıl nanohissəciklərin hüceyrə membranına niyə belə asanlıqla nüfuz etdiyi sualı əzab çəkdi, çünki görünür ki, o, hüceyrəni arzuolunmaz təsirlərdən etibarlı şəkildə qoruyur.
Massaçusets Texnologiya İnstitutunun (MIT) və İsveçrənin Lozanna Federal Politexnik Məktəbinin (Ecole Polytechnique de Lausanne) tədqiqatçıları nanohissəciklərin əvvəlcə membran lipidləri ilə qarışdığını və beləliklə də hüceyrəyə nüfuz etdiyini sübut ediblər.
Beynəlxalq tədqiqatçılar qrupunun polimerlə örtülmüş qızıl nanohissəciklərin sabitliyini təhlil edə bildiyi və onların bədəndə paylanmasını izləyə bildiyi bir məqalə dərc edilmişdir. Bunun üçün nanohissəcikləri radioaktiv izotoplarla etiketlədilər. Maraqlı nəticələr əldə edildi: məlum oldu ki, hətta birləşmiş yüksək stabil nanohissəciklər də real həyatda in vitro ilə müqayisədə fərqli davrana bilər. Bu vəziyyətdə, məsələn, qaraciyər fermentlərinin təsiri altında nanohissəcikdən ayrılan qabıq.
Alimlərin son inkişafları təkcə qızıla aid deyil. Gümüşün antibakterial və antiinflamatuar xüsusiyyətləri də terapiyada istifadə olunur. Onun ionları mikroorqanizmlər üçün çox zəhərlidir, lakin tədqiqatçılar hələ də bu təsirin dəqiq mexanizmi ilə bağlı konsensusa gəlməyiblər.
Onlar həmçinin şiş əleyhinə terapiya kimi istifadə olunur. Kaliforniya Universitetinin Santa Barbara (UC Santa Barbara) komandası 2014-cü ildə dərmanı xərçəng hüceyrələrinə yönəldən peptidlərlə örtülmüş unikal sferik gümüş nanohissəciklər hazırlayıb. “Hədəf” tapmayan nanohissəciklərin qabığı məhv edilir və sonrakı vizuallaşdırmaya mane olmur.
Hyuston Metodist Xəstəxanasının alimləri bu il laxtaları adi üsullardan 100-1000 dəfə daha sürətli parçalayan nanohissəciklər formasını inkişaf etdiriblər. Dəmir oksidinin nanohissəcikləri, nanohissəcikləri immun sistemindən “gizlədən” və onlara qan laxtasına çatmaq üçün vaxt verən qan zülalı olan albuminlə örtülmüşdür. Dəmir oksidi daha sonra MRT taraması, xarici maqnit sahələrinin manipulyasiyası və yerli istilikdən istifadə edərək laxtanın məhvinin qarşısının alınması üçün istifadə edilə bilər.
Nanohissəciklərə yüklənən dərman toxuma plazminogen aktivatoru (tPA) adlanan molekuldur. Bu ferment qanda aşağı konsentrasiyalarda olur və adətən qan laxtalanmasından şübhələnən çətin vəziyyətlərdə olan xəstələrə verilir. Bununla belə, tPA-nın müntəzəm qeyri-məqsədli tətbiqi qanaxma səbəbindən təhlükəli ola bilər.
Təcrübələr siçan modeli və insan qanı üzərində aparılıb. İnkişaf uğurlu olarsa, qan laxtalanmasının bir çox nəticələrinin qarşısını almağa kömək edəcəkdir: vuruşlar, infarktlar, ağciyər emboliyası və başqaları. Daha sonra alimlər qrupu xarici maqnit sahələrində bu nanohissəciklərdən istifadə etməklə eksperimentlər keçirməyi planlaşdırır: nanohissəcikləri istiqamətləndirmək və qızdırmaq.
Məlhəmdə milçək
Sehrli güllə yalnız operalarda olduğu kimi, ideal dərman da hələ icad olunmayıb. Nanotexnologiya üçün məlhəmdə milçək toksikoloji risklərdir.
Nanotexnologiya sənayesi sürətlə inkişaf edir, lakin nanohissəciklərin insanlara və ətraf mühitə təsiri çox az öyrənilir. Daha hərtərəfli yanaşma yalnız biotibbdə müşahidə olunur.
Heyvan modellərində göstərildiyi kimi, nanohissəcik materialı daha böyük hissəcik ölçülərində olan eyni materialdan tənəffüs edildikdə daha zəhərli olur. Heyvanların ağciyərlərində tədqiqatçılar xüsusilə karbon nanoborucuqlarından güclü iltihab reaksiyası qeydə aldılar. Ağızdan və ya tənəffüs yolu ilə qəbul edildikdə, nanohissəciklər qana sürətlə sorulur, orqan və toxumalarda paylanır və bəzi hallarda hətta siçovulların yuxu arteriyalarında trombositlərin yığılmasına və damar trombozuna səbəb olur.
Moskva Dövlət Universitetinin Biologiya fakültəsinin, Koltsov İnkişaf Biologiyası İnstitutunun, Rusiya Elmlər Akademiyasının Frumkin adına Fiziki Kimya və Elektrokimya İnstitutunun və Engelhardt Molekulyar Biologiya İnstitutunun rusiyalı alimlərinin araşdırmalarına görə, qızıl nanohissəciklər yumurtanın mayalanması üçün vacib olan prosesləri boğa bilir. Tədqiqatın müəlliflərindən biri, bioloq Sabir Zahidov deyir: “Kobud və məcazi mənada desək, zərli spermatozoidlər pis həvəskarlardır”.
Dərmanların toksikliyini yoxlamaq üçün yeni modellər də ortaya çıxır. “Ümumilikdə nanohissəciklər yeni materiallardır və biz onların insan sağlamlığına və ekosistemin sağlamlığına təsiri haqqında çox az şey bilirik”, – C. elegans dəyirmi qurdundan istifadə edərək layihəyə rəhbərlik edən Qilin Li deyib. Alimlər nematodlar üzərində 20 növ nanohissəcikləri sınaqdan keçiriblər. Qurdların hərəkətlilik, böyümə və həyat müddəti kimi cavablarına əsaslanaraq, komanda beş dərmanın faktiki olaraq toksik olmadığını müəyyən etdi.
