Xərçəng immunoterapiyasının tarixi uzun bir yol keçmişdir: ilk “möcüzəvi” müalicələrdən tutmuş ilk peyvəndlərə qədər. Son zamanlar xərçəng müalicəsində bu sahədə çoxlu dərmanlar peyda olub və alimlər onların daha çox olacağını proqnozlaşdırırlar.
Xərçəng immunoterapiyası – antikorlardan istifadə edərək şişlərin müalicəsi – bir neçə onilliklər əvvəl ortaya çıxan xərçəng müalicəsində ən perspektivli sahələrdən biridir. Ancaq xərçənglə mübarizə üçün toxunulmazlığın istifadəsi ilə bağlı ilk təcrübələr daha qədimdir. MedNovosti immunoterapiyanın tarixini orta əsrlərdən müasir dərmanların inkişafına qədər araşdırdı.
HoneyNews
Bədəndəki bütün molekullar immunitet sisteminin nəzarəti altındadır. Sağlam bir orqanizmdə olmaması lazım olan maddələr adətən immun reaksiyasını yaradır və mümkün olduqda məhv edilir. İmmunitet reaksiyası xüsusi zülalların – antikorların kütləvi istehsalında ifadə edilir, bu cür maddələrə – antigenlərə bağlanır. Ən yaxşı məlum olan antigenlər arasında bəzi bakteriya və viruslar, polen, transplantasiyadan əldə edilən yad molekullar və yalnız xərçəng hüceyrələri tərəfindən ifadə edilən şiş antigenləri var.
Təəssüf ki, immunitet sistemi həmişə şişi tanıya və ya məhv edə bilmir. Bundan əlavə, şiş hüceyrələrinin özlərini maskalamaq yollarının tam siyahısı var. Bundan əlavə, şiş homojen deyil, heterojendir, yəni müxtəlif fenotipli hüceyrələrdən ibarətdir ki, bu da həm dərmanlar, həm də bədənin daxili müdafiə sistemləri üçün işi daha da çətinləşdirir. İmmunoterapiya isə xərçəng hüceyrələrini qeyd edir və onları immun hüceyrələr üçün görünür edir, degenerasiya olunmuş hüceyrələri birbaşa öldürür və ya ümumiyyətlə immunitet sistemini gücləndirir. Hətta bəzi dərmanlar orqanizmə əvvəlcədən müəyyən xərçəng növü ilə mübarizə aparmağı öyrətməklə xəstəliyin baş verməsinin qarşısını ala bilər.
Laboratoriyada monoklonal anticisimlərin alınması. Foto: Wikimedia
I. Xərçəng immunoterapiyasının növləri
“İmmunoterapiya” termini üç əsas dərman qrupunu əhatə edir.
1. Xərçəng vaksinləri müəyyən bir şişə qarşı immun reaksiya yaradır və ya profilaktik təsir göstərir.
2. Qeyri-spesifik immunoterapiya ümumiyyətlə immunitet sistemini gücləndirir və xəstəliklərlə mübarizə aparmağa kömək edir.
3. Və nəhayət, monoklonal antikorlar (mAbs) laboratoriyalarda alimlər tərəfindən yaradılmış immun sistemi zülallarının variantlarıdır. Onlar bir prekursor hüceyrədən alınan klon hüceyrələr tərəfindən istehsal olunduğu üçün belə adlanırlar. Son bir neçə onillikdə ABŞ FDA ondan çox mAb təsdiq etdi.
II. Xərçəng müalicəsi üçün monoklonal antikorlar
Monoklonal antikorlar təkcə hədəflərinə görə deyil, həm də xərçəng hüceyrələrinə qarşı mübarizə üsullarına görə fərqlənirlər. Onlar iki böyük qrupa bölünür: birləşmiş və birləşməmiş. Birincisi özbaşına hərəkət edir, ikincisi isə xərçəng hüceyrələrinə alimlərin onlara “asdıqları” şeyi, məsələn, dərmanı çatdırır.
Alimlər tərəfindən istifadə edilən ilk monoklonal anticisimlər siçanlardan idi. Lakin onlar insan orqanizmi üçün yad olduğundan, onların tətbiqi özü immunitet reaksiyasına səbəb ola bilər. Bununla əlaqədar olaraq elm adamları heyvan mAb zülallarının hədəf antigenə bağlanmayan hissələrini insan hissələri ilə əvəz etməyə başladılar. İlk belə inkişaflar qədim yunan canavarı Ximera ilə bənzətməklə “ximerik” anticisimlər adlanırdı. Sonrakı səylər siçan antikor yerlərinin sayını azaltmağa və müvafiq olaraq insan saytlarının sayını artırmağa yönəldilmişdir. Bunun nəticəsində yaradılan növbəti nəsil dərmanlar, immun sisteminin zəif reaksiya verdiyi humanitarlaşdırılmış mAblardır. Nəhayət, indi tam insan antikorları var.
Konjuge olmayan monoklonal antikorlar
Konjuge olmayan monoklonal antikorlar ən çox istifadə olunur. Əksər hallarda, onlar xərçəng hüceyrələrinə xüsusi bir antigen yapışdırırlar və onları immunitet sistemi üçün “işarələyirlər”. Məsələn, alemtuzumab (Kampat) xroniki lenfositik lösemi olan bəzi xəstələri müalicə etmək üçün istifadə olunur. Dərman lenfositlərdə CD52-yə bağlanır və immunitet sisteminin hüceyrələrini cəlb edir.
Rituximab (Rituxan) B hüceyrəli lenfomanın müalicəsi üçün icad edilmişdir. Yalnız qan B hüceyrələri tərəfindən ifadə olunan CD20 zülalını hədəf alır. Dərmana məruz qaldıqdan sonra B hüceyrələrinin ümumi sayı azalır: həm şiş, həm də sağlam. Bədən məhv olanları əvəz etmək üçün yeni sağlam hüceyrələr istehsal edir, buna görə də xərçəng hüceyrələrinin mütləq və nisbi sayı azalır.
Başqa bir qrup mAb böyümə faktoru reseptorlarını bloklayır. Böyümə amilləri normal və degenerasiya olunmuş hüceyrələrdə bölünməyə səbəb olan siqnal molekullarıdır. Onların reseptorlarının həddindən artıq ifadəsi və ya müvafiq genin gücləndirilməsi xərçəng hüceyrələrinin sağlam hüceyrələrə nisbətən dəfələrlə daha sürətli bölünməsinə imkan verir. Kolon xərçəngi və baş və boyun xərçənginin müalicəsi üçün təsdiqlənmiş Cetuximab (Erbitux), xərçəng hüceyrələri üzərində epidermal böyümə faktoru reseptorunu (EGFR) hədəf alır. Trastuzumab (Herceptin) HER2+ döş və mədə xərçəngində geniş istifadə olunur. Bu mAb-lar insan epidermal böyümə faktoru reseptoru olan HER2-nin fermentativ fəaliyyətini bloklayır.
Monoklonal antikorlar xərçəng hüceyrələrinə hücum edir. Foto: Shuterstock
Başqa bir təsir mexanizmi angiogenezin inhibə edilməsidir – yeni damarların böyüməsi. Daha çox qidalanma və oksigen əldə etmək üçün şişlər neoplazmadan “gəzinti məsafəsində” yeni damarların meydana gəlməsinə səbəb olan müxtəlif amilləri ifraz edirlər. Damar böyümə faktorlarını hədəf alan monoklonal antikorlar xərçəng hüceyrələrindən gələn siqnalları blok edə və ya mövcud damar toxumasını məhv edə bilər.
Buna misal olaraq 2014-cü ildə FDA tərəfindən inkişaf etmiş mədə xərçəngi üçün ikinci dərəcəli müalicə kimi təsdiqlənmiş ramucirumab (Cyramza) verilə bilər. Dərman qan damarlarının hüceyrələrində damar endotelinin böyümə faktoru-2 (VEGF2) reseptorunu bloklayır.
Birləşdirilmiş monoklonal antikorlar
Birləşdirilmiş monoklonal antikorlar radioaktiv hissəciklər və ya kemoterapi dərmanları ilə birləşən mAblardır. Belə bir mürəkkəb dizayndan istifadə edərək həkimlər dərmanları və ya radiasiyanı birbaşa xərçəng hüceyrələrinə yönəldə, eyni zamanda sağlam toxumaların zədələnməsini azalda bilərlər. Məsələn, ibritumomab (Zevalin) dərmanı Hodgkin olmayan lenfoma üçün təsdiq edilmişdir. Monoklonal antikor yttrium-90 ilə etiketlənir və B hüceyrələrində CD20-yə bağlanır. Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) HER2+ döş xərçənginin müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir. Reseptora bağlandıqdan sonra hüceyrə mAb-ni tutur, bu da daha sonra kemoterapevtik molekulları buraxır.
Başqa bir növ bispesifik mAb-lardır. Onlar iki müxtəlif monoklonal antikorun hissələrindən ibarətdir və buna görə də bir anda iki antigenə bağlanırlar. Məsələn, blinatumomab (Blincyto) kəskin lenfoblastik leykemiyanın bəzi növlərini müalicə etmək üçün istifadə olunur. Dərmanın bir hissəsi bəzi leykemiya və limfoma hüceyrələrində CD19-a, digər hissəsi isə immun sisteminin T hüceyrələrində CD3-ə bağlanır. Beləliklə, mAb eyni anda hər iki yerə bağlandıqda, T hüceyrəsi xərçəng hüceyrəsi ilə burun buruna gətirilir və ona hücum edə bilər.
III. Yeni inkişaflar
Alimlər indi mAb-lərin yeni formalarını yaradır və sınaqdan keçirirlər: daha spesifik, yeni antigenlərə, yeni hissəciklərə və ya molekullara birləşmiş, daha az yan təsirlərlə.
Məsələn, 2013-cü ildə səthdə deyil, hüceyrənin içərisində yerləşən onkogen protein WT1-ni hədəf alan yeni mAb ESK1 yaradıldı. WT1 lösemi, miyelom, döş, yumurtalıq, kolon və düz bağırsaq xərçənglərində həddindən artıq ifadə edilir. Dərman leykemiyanın müalicəsi üçün preklinik sınaqlardadır.
Həmin il Kaliforniya Universitetinin tədqiqatçıları xroniki lenfositik lösemi hüceyrələrini birbaşa öldürən insanlaşmış mAb haqqında məlumat verdilər. Bu tip şişin hüceyrələri öz səthində yüksək səviyyədə CD44 ifadə edir ki, bu da dərmanın hədəfidir. Alimlər deyirlər ki, normal B hüceyrələrinə təsir minimaldır.
Texas Tech Universiteti 2014-cü ildə göstərdi ki, mAb-lərin selenyuma konjuqasiyası kemoterapiyaya davamlı xəstələrdə müalicənin effektivliyini artırır.
Bəzi xəstələr mAb müalicəsinə cavab vermir və ya bu cür terapiyaya qarşı müqavimət inkişaf etdirir. Lakin alimlər də bununla mübarizə aparırlar. Southampton Universitetindən və İsveçin BioInvent biotexnoloji şirkəti bu il tədqiqatçılar belə müqavimətin bir mexanizmini göstərdilər: bəzi xərçəng hüceyrələri mAb-ləri əhatə edə bilər və beləliklə, immunitet sistemi tərəfindən tutulmaqdan qaça bilər. Yeni antikor BI-1206 bunun qarşısını alır və dərmanın effektivliyi FcyRIIB reseptoruna bağlanaraq artır. İnkişafın potensialı artıq preklinik modellərdə nümayiş etdirilib və dərmanın klinik sınaqlarda sınaqdan keçirilməsi gözlənilir.
mAbs müalicəsi kiçik qardaşlarımızdan da yan keçmədi. 10 yaşdan yuxarı demək olar ki, hər ikinci itin xərçəng inkişaf etdirdiyinə dair sübutlar var. Buna görə də Vyana alimləri keçən il ilk dəfə olaraq itlərdə xərçəngin müalicəsi üçün antitellərdən istifadə ediblər.
