Əksər digər xəstəliklərdə olduğu kimi, müəyyən DNT xüsusiyyətləri inkişaf edən otoimmün xəstəliklərin həssaslığına təsir göstərə bilər.
Son zamanlarda, genlərdə fərdi dəyişikliklər və onların fenotipik təzahürü (məsələn, xəstəlik) arasında əlaqə axtarmaq üçün tez-tez xəstə və sağlam insanların genomlarının müqayisə edildiyi genom miqyaslı assosiasiya tədqiqatları (GWAS) metodundan istifadə olunur. Bu texnika alimlərə dəyişkənliyi immunitet sisteminin orqanizmə hücum etməsinə səbəb ola biləcək daha çox geni müəyyən etməyə və patologiyaların mexanizmlərini aydınlaşdırmağa imkan verdi. Bu üsul ən kiçik fərqi belə aşkar edə bilir: məsələn, bir nukleotid.
Yeni məlumatların praktik tətbiqləri də var: potensial terapevtik inkişaflar üçün daha çox hədəf müəyyən edilir. Bundan əlavə, bu, eyni xəstəliyi olan xəstələri təbəqələşdirməyə kömək edəcək – onları şiddət və klinik təzahürlərə görə müxtəlif qruplara bölmək, çünki xəstəliyin gedişi müxtəlif insanlarda dəyişir. Məsələn, romatoid artritdə insanın xəstəliyin başlanğıcındakı yaşı, zədələnmiş oynaqların sayı, oynaqdankənar ağırlaşmaların hər kəsdə baş verməməsi vacibdir.
Genetik meyldən əlavə, elm adamları epigenetikanın əhəmiyyətindən danışırlar. Başqa sözlə, gen ifadəsinin tənzimlənməsi öz töhfəsini verir, çünki DNT zəncirinin özünün tərkibindən əlavə, genin həmin anda “işləyib-işləməməsi” də rol oynayır. Həyat tərzi və ətraf mühit faktorlarına görə epigenetik tənzimləmə həyat boyu dəyişir.
Genetika
İmmunitet sistemi üçün ən vacib molekullardan biri hüceyrə səthində yerləşən əsas histouyğunluq kompleksidir (MHC). Onlar bir neçə növdə olurlar. MHC sinif I demək olar ki, bütün hüceyrələrdə ifadə edilir və hüceyrədaxili zülalların hissələrini ehtiva edir. MHC sinif II yalnız B hüceyrələri, dendritik hüceyrələr və makrofaqlar kimi “peşəkar” antigen təqdim edən hüceyrələrdə (APC) mövcuddur. Onların tərkibində “yad” peptidlər var – patogenin antigen hissələri, kimlə mübarizə aparacağını bilmək üçün immunitet sisteminin hüceyrələrinə göstərilir.
Əsas histouyğunluq kompleksi (MHC). İnfoqrafiya: José A. Villadangos & Petra Schnorrer / Təbiət Baxışları İmmunologiya, tərcümə: MedNovosti
MHC sinif I-də genetik dəyişikliklər, məsələn, psoriatik artrit və ankilozan spondilit kimi otoimmün birgə xəstəliklərlə əlaqələndirilir. MHC sinif II – romatoid artrit, yetkinlik yaşına çatmayan idiopatik artrit ilə.
Proinflamatuar şiş nekroz faktorunun (TNF) həddindən artıq ifadəsi fonunda blokadası revmatoid artrit və Kron xəstəliyində yaxşı nəticələr göstərmişdir. Bundan əlavə, anti-TNF terapiyası yetkinlik yaşına çatmayan romatoid artrit, xoralı kolit, psoriaz, psoriatik artrit və ankilozan spondilit olan bir çox xəstələrdə də təsirlidir.
IRF5, STAT4, bank1, PTPN22, IL23R və ICAM3 kimi otoimmün xəstəliklərə qarşı həssaslıqla əlaqəli digər polimorfizmlər də müəyyən edilmişdir.
Bağırsaq mikrobiotasında dəyişikliklərin də otoimmün xəstəliklərlə əlaqəli olduğuna dair artan sübutlar var. Məsələn, Prevotella copri-nin bağırsaqdan genişlənməsi yeni diaqnoz qoyulmuş romatoid artrit ilə əlaqələndirilir. Oxşar məlumatlar heyvan modellərində əldə edilir: genetik faktorlar bağırsaq florasına təsir göstərir və bu da öz növbəsində otoimmün xəstəliklərin inkişaf riskini dəyişir.
Xəstəliyin inkişaf riskini artıra bilən başqa bir gen qrupu insan deyil. Heç kimə sirr deyil ki, əksər avropalıların genomunun 1-4%-i neandertallardandır. Tədqiqatlar göstərir ki, bu cür genlər diabet, sistemik lupus eritematosus, qaraciyərin biliar sirozu və Crohn xəstəliyinin inkişafı ilə əlaqəli ola bilər. Neandertalların bədənlərində DNT-nin bu hissələrinin fərqli rol oynadığı güman edilir. Ancaq müasir insanın genomuna daxil olmanın nəticəsi, həyat tərzinin minlərlə il ərzində dəyişdiyini nəzərə alsaq, əlverişsiz oldu. Nəticələrdən biri immunitet sisteminin parazit qurdlar kimi artıq əhəmiyyət kəsb etməyən təhlükələrə həddindən artıq reaksiya verməsi ola bilər.
Keçən il Amerikanın aparıcı universitetlərindən olan alimlərin əməkdaşlığı mövcud DNT verilənlər bazalarını daha dərindən araşdırmaq üçün yeni riyazi texnika işləyib hazırladı. Texnologiyalarını 21 otoimmün xəstəlik üzrə 39 böyük GWAS-a tətbiq etməklə, bu xəstəliklərə səbəb olan əsas DNT dəyişikliklərinin əksəriyyətinin gücləndiricilərdə baş verdiyini aşkar etdilər. Müəlliflər hesab edirlər ki, genetik variasiyalar T-köməkçi hüceyrələrin funksiyasını elə dəyişdirə bilər ki, insanın öz orqanizminə hücum riski artır. Daha sonra tədqiqatçılar CRISPR gen redaktə texnologiyasından istifadə etməklə genetik “qüsurların” azaldılmasının mümkün olub-olmadığını öyrənməyi planlaşdırırlar.
Bir neçə il əvvəl elm adamları hücum edən virusların DNT-sini tanıyan və məhv edən bakterial müdafiə sistemi kəşf etdilər. Onun əsasında yaradılmış DNT redaktə texnologiyası CRISPR laboratoriyalarda uğurla öyrənilir, lakin onun klinik praktikaya tətbiqi onun insan orqanizmində istifadə oluna bilməsindən asılıdır. Uğurlu olarsa, bu, xəstəliyin genetik səbəblərini müalicə etməyə yol aça bilər.
Fərdi genlərlə yanaşı, cins də otoimmün xəstəliklərə meylliliyə təsir göstərir. Otoimmün xəstəliklərin daha çox qadınlarda olduğu çoxdan məlumdur. İndi Stanford Universitetinin alimləri göstərə biliblər ki, cinsin həqiqətən də genlərin işə salınması və söndürülməsini tənzimləmə səviyyəsində xəstəliyin inkişafında mühüm amildir. Bunun üçün gen funksiyasını tənzimləyən molekulların bilavasitə öyrənilməsinə imkan verən ATAC-seq adlı yeni üsuldan istifadə edilib. Tədqiqatçılar 12 sağlam könüllünün qanından T hüceyrələrində 500 genin ifadəsini tədqiq ediblər. Məlum olub ki, bu immun hüceyrələrin genlərinin 7%-nin “sönməsi” və ya “yanması” insanlar arasında dəyişir, uzun müddət unikal olaraq qalır və hətta bir növ “barmaq izi”nin analoqu kimi xidmət edə bilər. Lakin bütün fərqlərə baxmayaraq, genin işləmə rejiminə təsir edən əsas amil cinsiyyət idi. Onun təsiri tədqiqatda nəzərə alınan bütün digər amillərin birləşməsindən daha vacib ola bilər.
Bundan əlavə, insanlar arasında gen ifadəsindəki fərqlərin üçdə birindən çoxu genetika ilə izah edilmir. Mümkündür ki, bu tapıntılar pəhriz və ya stress səviyyələri kimi xarici amillərdən qaynaqlanır. Bu məlumatlar bir cütdən yalnız bir əkiz otoimmün xəstəlik inkişaf etdirdiyi vəziyyəti izah edir.
Epigenetika
Epigenetik tənzimləmə gen funksiyası və nəzarəti üçün vacibdir. Eyni zamanda, xarici təsirlərə çox həssasdır. Otoimmün xəstəliklərin inkişafı, kimyəvi bir qrupun “qoşulması” ilə genin işini dəyişdirən DNT metilasiyası kimi epigenetik pozğunluqlarla əlaqələndirilir; kompakt DNT qablaşdırmasını saxlayan histonların, zülalların modifikasiyası; kodlaşdırmayan RNT ifadəsi.
Epigenetik mexanizmlər: xarici amillər DNT-yə necə təsir edir. İnfoqrafiya: Milli Səhiyyə İnstitutu, tərcümə: MedNovosti
Həyat tərzinin epigenetikaya təsiri təkcə Stenford Universitetinin tədqiqatı ilə təsdiqlənmir. 2014-cü ildə alimlər müxtəlif ölkələrdən obezite, adipokinlər (yağ toxuması hormonları) və immunitetlə əlaqəli xəstəliklər arasında əlaqəyə dair 329 araşdırmanı sistemli şəkildə təhlil ediblər. Adipokinlərin romatoid artrit, dağınıq skleroz, 1-ci tip diabet, psoriaz, iltihablı bağırsaq xəstəliyi, psoriatik artrit və Haşimoto tiroiditi kimi xəstəliklərin patogenezində iştirak etdiyi sübut edilmişdir. Tədqiqatın rəhbəri Yehuda Şonfeld deyib: “Bizim otoimmün xəstəliklərin səbəblərinin uzun siyahısı var idi: infeksiyalar, siqaret çəkmə, pestisidlər, vitamin çatışmazlığı və s. Lakin son beş ildə göz ardı edilə bilməyən yeni amil ortaya çıxdı: piylənmə”. Bundan əlavə, piylənmə D vitamini çatışmazlığı ilə nəticələndi.
Stressli yemək problemi çoxlarına tanışdır. İndi alimlər stressə cavab olaraq maddələr mübadiləsinin və yeyilən qidanın miqdarının necə dəyişdiyini kəşf ediblər. Məlum olub ki, piy toxuması maddələr mübadiləsini tənzimləmək və orqanizmin stresslə necə mübarizə aparması barədə beyinə siqnallar göndərir. Bu, istehlak edilən qida miqdarına da təsir edə bilər. Bunun üçün qlükokortikoid reseptorları məsuldur, digər şeylərlə yanaşı, bədənin stressə reaksiyasını idarə edən genlərin ifadəsini tənzimləyir.
Otoimmün xəstəlik çox duz istehlakı ilə də tetiklenebilir. Bir sıra tədqiqatlar göstərmişdir ki, bu xəstəliklərin bəzi formaları interleykin 17 ifraz edən T helper 17 (Th17) immun hüceyrələrinin və immun reaksiyada iştirak edən digər sitokinlərin sayının artması ilə əlaqələndirilir. Massaçusets Texnologiya İnstitutunun alimləri Kembricdəki Harvard Universitetinin tədqiqatçılarının gen manipulyasiya texnologiyasından istifadə edərək göstəriblər ki, siçan hüceyrələri yüksək duzlu mühitdə becərildikdə natrium xlorid konsentrasiyasını tənzimləyən SGK1 (serum qlükokortikoid kinaz 1) ifadəsi və Th17 hüceyrələrinin sayı artır.
Çox sklerozun siçan modelində yüksək duzlu pəhrizin xəstəliyin gedişatını sürətləndirdiyi də göstərilmişdir. Elm adamları hələ də insanlar haqqında qəti nəticələr çıxarmaqdan çəkinirlər, lakin tədqiqatlardan birinə rəhbərlik edən Yale Universitetindən Devid Haflerin müdrikliklə qeyd etdiyi kimi, az duzlu pəhriz hər halda daha sağlamdır.
Uzaqdan xroniki xəstəliklərin monitorinqi şirkəti olan Salusity-dən Dr Stacy Banerjee deyir ki, stress Crohn xəstəliyi, revmatoid artrit və psoriazı daha da gücləndirə bilər.
Kornell Universitetinin tədqiqatçıları dağınıq sklerozu öyrənmək üçün heyvan modelindən istifadə ediblər. Məlum olub ki, insanlar üçün gündə altı-səkkiz stəkan qəhvəyə ekvivalent dozada kofein qəbul edən siçanlar dağınıq sklerozun heyvan analoqu olan otoimmün ensefalomielitdən qorunublar. Alimlər bunu onunla izah edirlər ki, kofein adenozin reseptorunun məlum blokatorudur və bu, immun hüceyrələrin mərkəzi sinir sisteminə infiltrasiya ilə bağlıdır.
