MedNovosti onkologiyada immunoterapiyaya dair nəşrlər seriyasını tamamlayır. Dördüncü hissə xərçəngin qeyri-spesifik immunoterapiyasına həsr olunub.
Serialdakı əvvəlki məqalələr:
1. Xərçəngə qarşı immunitet
2. Xərçəng İmmunoterapiyası: Monoklonal Antikorlar
3. Xərçəng Peyvəndi: Qarşısını alın, Müalicə edin və Ümid Verin
Qeyri-spesifik immunoterapiya şişi deyil, bütün immun sistemini hədəf alır. Amma bu hərəkət həm də xərçəng hüceyrələrinin ölümünə səbəb olur. Bu terapiya müstəqil olaraq və ya köməkçi vasitə kimi istifadə edilə bilər – immunitet hüceyrələrini stimullaşdıran əsas müalicəyə əlavə.
İmmunitet sisteminin gücləndirilməsi
Bəzi maddələr immunitet sistemini gücləndirir, lakin insan orqanizmində təbii olaraq istehsal olunmur. Bu immunomodulyator dərmanlara çoxsaylı miyeloma və digər xərçənglərin müalicəsində istifadə edilən talidomid (Talomid), lenalidomid (Revlimid) və pomalidomid (Pomalyst) daxildir.
Bundan əlavə, Calmette-Guérin bacillus bu qrupa aiddir. Alimlər uzun müddətdir ki, xərçənglə mübarizədə BCG-dən istifadə etməyə çalışsalar da, uğur həmişə onları gözləmirdi. İndi FDA tərəfindən erkən mərhələdə sidik kisəsi xərçənginin və bəzi melanoma növlərinin müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir. Birinci halda, peyvənd bir kateter vasitəsilə sidik kisəsinə daxil edilir; ikincidə isə birbaşa şişə yeridilir. İmmunitet sistemi BCG-yə reaksiya verir və onu aktivləşdirir, bu da öz növbəsində xərçənglə mübarizə aparır.
Sitokinlər
İkinci böyük qrup sitokinlərdir. Bunlar digər immun hüceyrələrin və qan hüceyrələrinin böyüməsini və fəaliyyətini idarə etmək üçün immunitet sisteminin hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan molekullardır. Sitokinlər əvvəlki dərman qrupuna bənzəyir, yalnız insan orqanizmində təbii şəkildə ifraz olunur.
Ən məşhur sitokin qruplarından biri ağ qan hüceyrələrinin siqnal molekulları olan interleykinlərdir. İnterleykin-2 (IL-2) immunitet sisteminin hüceyrələrinin böyüməsini və bölünməsini stimullaşdırır. Laboratoriyada hazırlanmış IL-2 Qabaqcıl Böyrək Xərçəngi və Metastatik Melanoma üçün Təsdiq edilmişdir. Tək və ya kimyaterapiya və ya interferon alfa kimi digər sitokinlərlə birlikdə istifadə edilə bilər. Belə birləşmiş istifadənin müalicənin effektivliyini artırdığına inanılır, baxmayaraq ki, təəssüf ki, yan təsirlər də əlavə olunur.
2014-cü ildə Zaragoza UNAM (Meksika Milli Muxtar Universiteti) Ali Tədqiqatlar Fakültəsinin (FES) Hüceyrə Onkologiyası və Xərçəng üzrə Tədqiqat Bölməsinin Hüceyrə Onkologiyası Laboratoriyasının alimləri uşaqlıq boynu xərçənginə qarşı terapiyanın inkişafını elan etdilər. Dərman heyvan modelində sınaqdan keçirilib. Tərtibatçıların izah etdiyi kimi, T-limfositlər və xərçəng hüceyrələri arasında antitümör aktivləşdirmə “körpüsü” yaradan, tərkibində IL-2 olan nanohissəciklərdir. Bundan əlavə, dərman şiş böyümə zonalarında sitokinlərin yığılmasına imkan verir ki, bu da ümumi qan dövranına daxil olan adi IL-2-nin yan təsirlərini azaldır.
Bu il tədqiqatçılar IL-2-ni hədəf həkimlərin istədiyindən asılı olaraq immun reaksiyalarını gücləndirə və ya dayandıra bilməsi üçün dəyişdirdilər. İnkişaf artıq laboratoriyada hüceyrə mədəniyyəti və siçan modelində sınaqdan keçirilib. Sitokinin yeni bir formasının in vitro T-hüceyrə leykemiyasının xroniki/tüstülənən formaları olan bir xəstədən T hüceyrələrinin böyüməsini maneə törətdiyi və qraftlara qarşı-host xəstəliyi vəziyyətində heyvanların sağ qalmasını artırdığı göstərilmişdir.
IL-7, IL-12 və IL-21 kimi digər interleykinlər də müstəqil müalicə və köməkçi maddələr kimi istifadə olunur.
İnterferon alfa-2a (IFNA2) molekulunun modeli. Foto: Shutterstock
İnterferon alfa (IFN-alfa) xərçəngin müalicəsi üçün təsdiqlənmiş başqa bir sitokin qarışığıdır. Onlar əsas vəzifəsi viruslarla mübarizə aparmaq olan interferon sinfinə aiddir. IFN-alfa birbaşa şişin və onu qidalandıran qan damarlarının böyüməsini yavaşlatır. Bundan əlavə, bədxassəli olanlara qarşı mübarizədə immun hüceyrələrini əhatə edir. FDA tüklü hüceyrə lösemi, xroniki miyelogen leykemiya, follikulyar qeyri-Hodgkin lenfoma, dəri T-hüceyrəli lenfoma, böyrək xərçəngi, melanoma və Kaposi sarkomasının müalicəsi üçün IFN-alfa-nı təsdiq etmişdir.
Şişləri müalicə etmək üçün istifadə edilən çox uzun adı olan başqa bir sitokin qranulosit-makrofaq koloniyalarını stimullaşdıran amildir (GM-CSF). Normalda sümük iliyinin kök hüceyrələrindən müəyyən növ immun və qan hüceyrələrinin formalaşmasında rol oynayır. Kimyaterapiyadan sonra ağ qan hüceyrələrinin sayını artırmaq üçün insan tərəfindən sintez edilmiş bir forma olan sargramostim (Leukine) istifadə olunur. Bundan əlavə, hazırda GM-CSF-nin qeyri-spesifik immunoterapiya və müxtəlif xərçəng növlərində köməkçi vasitə kimi istifadə oluna bilmə dərəcəsi öyrənilir.
İmmun Nəzarət Məntəqəsinin Tənzimləyiciləri
İmmunitet sisteminin mühüm vəzifələrindən biri də orqanizmin öz hüceyrələrinə hücum etməmək, yəni onları yad və təhlükəli kimi qəbul etməməkdir. Bu məqsədlə “onların” sağlam hüceyrələrinin səthində xüsusi molekullar var ki, onların olması onların onlarla mübarizə aparıb-verməyəcəyini müəyyən edir. Hüceyrənin gələcək taleyi ilə bağlı qərarlar bu səviyyədə verildiyi üçün belə molekullara “nəzarət nöqtələri” deyilir. İmmunitet hüceyrəsi onları aşkar etməzsə, hücum edir. Bəzi xərçəng hüceyrələri məhz belə molekullardan istifadə edərək immunitet sistemini aldatmağı öyrəniblər. Lakin insanlar onlardan istifadə etməyi də öyrəniblər: immun nəzarət məntəqəsi tənzimləyiciləri əla nəticələr göstərir.
Bədənin hüceyrələrini qoruyan bu daxili müdafiə “markerləri” arasında T-hüceyrə membranı zülalı olan CTLA-4 var. Bəzi hallarda xərçəng hüceyrələrinin hücumuna mane olur. Monoklonal antikor ipilimumab (Yervoy) CTLA-4-ü bloklayır. Bu, xərçəng hüceyrələrinə qarşı immunitet reaksiyasını artırır. Dərman melanoma və digər xərçəng növləri olan xəstələrin ömrünü uzatmaq üçün istifadə olunur.
Elm adamlarının istifadə etdiyi başqa bir yol PD-1 (proqramlaşdırılmış ölüm zülalı 1) və PD-L1 (proqramlaşdırılmış ölüm zülalı 1 liqand, adətən otoimmün xəstəliklərin qarşısını almaq üçün istifadə olunur). Həkimlər utanmadan inanırlar ki, onları hədəf alan bəzi dərmanlar xərçəngə qarşı mübarizədə yeni dövrə başlaya bilər, çünki onlar xərçəng hüceyrələrini immunitet sistemindən “kamuflyajını” çıxarırlar. Bu, bir sıra şişləri həssas edə bilər.
PD-1 də T hüceyrələrinin səthində yerləşir. CTLA-4 ilə müqayisədə daha tez-tez iltihablı toxumaların və şişlərin T hüceyrələrində olur. Əgər PD-1 başqa hüceyrədə PD-L1 liqandına bağlanarsa, immun hüceyrə onu tək buraxır. Şişlərin faydalandığı budur: bəzi xərçəng hüceyrələri öz səthinə böyük miqdarda PD-L1 ifşa edir.
Beynəlxalq bir qrup PD-L1-ni bloklayan bir dərmanı tədqiq etdi. Roche dərmanı MPDL3280A və ya anti-PD-L1 adlanır). Araşdırmada sidik kisəsi xərçəngi olan 68 insan iştirak edib. Bütün xəstələr artıq kimyaterapiyadan keçmişdilər və həkimlər onların altı ilə səkkiz aya qədər ömür sürdüyünü təxmin edirdilər. Dərmanı istifadə etdikdən sonra xəstələrin yarıdan çoxunda sağalma əlamətləri müşahidə olunub. İki xəstə tamamilə sağaldı – müalicədən sonra şişlər yox oldu. Dərman ABŞ-da “terapevtik sıçrayış” adlandırıldı. Daha geniş tədqiqat əvvəlki nəticələri təsdiqləsə, dərman ABŞ-da 2015-ci ilin sonunda geniş xəstələr üçün əlçatan ola bilər.
175 xəstənin iştirak etdiyi başqa bir araşdırma Yale Universitetinin tədqiqatçıları tərəfindən aparılıb. Melanoma, böyrək xərçəngi və digər onkoloji xəstəliklər müalicəyə cavab verdi.
İndiyə qədər nəticələr 411 melanoma xəstəsində oxşar terapiyanın tədqiqatları ilə dəstəklənir. Çikaqoda Amerika Klinik Onkologiya Cəmiyyətinin (ASCO) iyun konfransında bildirildiyi kimi, pembrolizumab dərmanını istifadə edərkən xəstələrin 69% -i ən azı bir il sağ qaldı.
Foto: Shutterstock
Monoterapiya kimi PD-1 və PD-L1-in bloklanması kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində müvafiq olaraq 20% və 25% cavab nisbəti ilə nəticələndi. Bundan əlavə, PD-L1 ifadəsinin EGFR mutasiyası ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir. Alimlər təklif edirlər ki, bu reseptorların ikiqat blokadası, yəni immunokontrol nöqtələrinin və EGFR tirozin kinazının inhibe edilməsi müəyyən xəstələr qrupları üçün çox təsirli ola bilər. Tədqiqatçılar hesab edirlər ki, belə dərmanlar tezliklə kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin müalicəsi üçün klinik praktikaya keçəcək.
Bundan əlavə, PD-L1 ilə əlaqəli müalicə də üçlü mənfi döş xərçəngi ilə kömək edir. Bu növ xərçəngin proqnozu pisdir və HER, progesteron və estrogen reseptorlarının olmaması səbəbindən müalicəsi olduqca çətindir. Tədqiqat Mayo Clinic və Caris Life Science tərəfindən aparılıb.
Nəhayət, yenicə nəşr olunmuş bir məqalədə Baltimordakı Con Hopkins Universitetinin tədqiqatçıları göstərdilər ki, hətta müalicəyə davamlı görünən şişlər üçün də pembrolizumab işləyə bilər. Tədqiqata ağır bağırsaq xərçəngi və müalicəyə cavab verməyən digər xərçəng xəstələri daxil idi. DNT təmirindən sonra şişlərin genomunda uyğun olmayan nukleotidlər varsa, onlar PD-1 inhibitorlarına cavab verdilər.
Nəticə
Monoklonal anticisimlərdən və peyvəndlərdən tutmuş qeyri-spesifik müalicələrə qədər xərçəng immunoterapiyası ən yüksək səviyyədədir. Laboratoriyalarda uzun müddət işlənmiş bir çox texnologiyalar nəhayət klinik praktikaya keçir. 27 may sayına əlavə olaraq, Nature ictimai sahədə oxumaq üçün mövcud olan mövzu ilə bağlı maraqlı məqalələrin xüsusi seçimini dərc etdi.
Yalnız ümid etmək olar ki, kimyaterapiya və radiasiyadan istifadənin xərçəng müalicəsinin tarixi nəzərdən keçirilməsində sadəcə bir nöqtəyə çevriləcəyi və müalicəsi mümkün olmayan heç bir şişin qalmayacağı vaxt yaxınlaşır.
